Tutto sembrerebbe cominciare nel 1992, quando Pedro e Josep Brugada, descrissero “una sindrome con distintivi segni clinici ed elettrocardiografici: blocco di branca destra, elevazione del tratto ST persistente e morte cardiaca improvvisa”. In particolare, nel loro studio, i fratelli Brugada presentarono i dati di 8 pazienti con ricorrenti episodi di “morte cardiaca improvvisa abortita”, non spiegabili sulla base delle correnti conoscenze ed in assenza di disturbi cardiaci strutturali (cioè di origine organica), come dimostrato da indagini cliniche, biochimiche, ecocardiografiche ed angiografiche o anormalità istologiche evidenziabili da biopsia (eseguita in 4 degli 8 pazienti). Tratti elettrocardiografici comuni a tutti i pazienti, erano costituiti da blocco di branca destra, intervallo QT normale ed elevazione persistente del tratto ST nelle derivazioni precordiali V1-V3. Inoltre, in 4 pazienti era sospettata una familiarità del disturbo. Gli autori conclusero che i segni clinici ed elettrocardiografici in questi pazienti, le cui cause rimanevano sconosciute, definivano una sindrome dai “caratteri distintivi”. Non avendo individuato anormalità strutturali cardiache i fratelli Brugada ipotizzarono un origine funzionale del disturbo[1].
Fig 1. Descrizione di 8 pazienti con "blocco di branca destra, elevazione persistente del tratto ST e morte improvvisa" di Pedro e Josep Brugada. 1992.
In effetti, già nel 1953, Osher e Wolff, riportarono in un loro studio la descrizione di un pattern elettrocardiografico che oggi sarebbe definito come “Brugada pattern di tipo 1” riscontrato in 3 individui apparentemente sani che presentavano all’ecg anormalità che “simulavano un infarto miocardico acuto” [2].
Fig 2. Prima presentazione di elettrocardiogrammi oggi definiti come "pattern Brugada di tipo 1" in 3 uomini altrimenti sani seguiti per anni da Osher. Pubblicazione del 1953
Poco tempo dopo, nel 1954, Edeiken, pubblicò la descrizione di 10 pazienti maschi asintomatici che presentavano all’ecg “elevazione del segmento RS-T nelle derivazioni precordiali destre. L’elevazione RS-T, iniziava da una onda R’ ed era molto elevato all’origine per poi inclinarsi gradualmente verso il basso…”. In questi pazienti, seguiti per più di 5 anni, le anomalie ecg erano per lo più persistenti e non mostravano alle indagini diagnostiche evidenze di disturbi cardiaci come infarto miocardico, aneurismi ventricolari, pericarditi o disordini metabolici o endocrini. Su queste basi gli autori conclusero: “10 esempi di apparente elevazione del segmento RS-T nelle derivazioni precordiali destre, in assenza di evidenze di disturbi cardiaci. Le evidenze disponibili suggeriscono fortemente che queste morfologie non sono necessariamente indicative di disturbi miocardici ma possono rappresentare una variante normale.”[19]
Fig 3. Alcune tracce ECG dei pazienti descritti da Edeiken nella sua pubblicazione del 1954. E' possibile riconoscere sia il classico pattern "coved type" che "saddle-back type". I pazienti, seguiti per anni sono rimasti asintomatici.
Nel 1956, Levine et al. evidenziarono morfologie ecg con elevazione del segmento RS-T nelle derivazioni precordiali destre in pazienti con severa iperkaliemia[9].
Fig 4. Tracciato ECG in paziente con severa iperkaliemia, pubblicato da Levine nel 1956. E' la prima descrizione di un tracciato che mostra un "pattern brugada di tipo 1" causato da condizioni differenti, nel caso specifico da squilibri elettrolitici. Questo tipo di situazione oggi viene definita da alcuni autori con il termine di "Brugada phenocopy"[10].
Nel 1988, Andrea Nava, descrisse il caso di un uomo di mezza età con quadro clinico di “morte cardiaca improvvisa abortita” ed ecg caratterizzato da elevazione del punto J e aspetto ST di tipo “coved” nelle derivazioni precordiali (il cosiddetto pattern di tipo 1 per intenderci), ritardo di conduzione a livello del tratto di efflusso del ventricolo destro, oltre ad anormalità strutturali minori del ventricolo destro [3].
Fig 5. Tracciato ecg del paziente descritto da Nava nel 1988. E' la prima descrizione del tipico tracciato "coved-type" associato ad arresto cardiaco improvviso.
Nel 1989, Martini, Nava et al. , pubblicarono una descrizione di 6 pazienti, apparentemente sani, di età compresa tra i 14 ed i 35 anni, sopravvissuti a fibrillazione ventricolare. Uno dei pazienti, il numero 3, corrispondeva a quello già descritto nella pubblicazione di Nava del 1988 che presentava all’ecg il tipico aspetto “coved” (pattern di tipo 1) ed anche i pazienti 3 e 4 presentavano morfologie simili. Nel paziente 1, Le anomalie ecg, erano descritte nella pubblicazione come: “Blocco di branca destra incompleto. Variabilmente presenti onde T invertite nelle derivazioni precordiali in assenza di blocco di branca”. I pazienti 1 e 4, presentavano “blocco di branca destro completo oltre ad una elevazione del tratto st “upsloping””, ed il paziente 4 presentava, inoltre, “deviazione assiale sinistra ed intervallo PR prolungato”. Il paziente 5 presentava “potenziali QRS ritardati e di basso voltaggio in V1/V2” mentre il paziente 6 presentava “anormalità dell’onda T” durante l’ospedalizzazione per trauma toracico causato da massaggio cardiaco che scomparivano durante il follow up. Chiare caratteristiche di familiarità venivano anche individuate, i pazienti 1 e 4 erano cugini, il padre del paziente 5 aveva frequenti episodi di tachicardia ventricolare sostenuta mentre tre membri della famiglia del paziente 4, avevano anormalità strutturali del ventricolo destro. Due pazienti morirono durante il follow up ed in uno, l’autopsia mostrò una “cardiomiopatia del ventricolo destro”. In 5 dei pazienti erano individuate alcune anormalità che coinvolgevano prevalentemente il ventricolo destro, documentate solo dopo dettagliate ed approfondite investigazioni e che indicavano un origine “strutturale” del disturbo [4].
Fig 6. Tracciati ecg dei 6 pazienti descritti da Martini el al. nella pubblicazione del 1989.
Di nota:
- Gli stessi autori, in un pubblicazioni successive, affermarono di aver descritto in maniera completa tutti gli aspetti, incluse le possibili morfologie elettrocardiografiche della sindrome [5][6]
- Il paziente 4, morì durante il follow up. Lo stesso paziente venne ripubblicato in uno studio successivo di Corrado, dove si evidenziò che, nonostante i comportamenti “funzionali” tipici all’ecg (espressività dinamica e variabile delle anomalie elettrocardiografiche) oltre ad una mutazione del gene SCN5A nella sua famiglia, Il paziente aveva evidenze anatomiche di ARVD/C con fibrosi del sistema di conduzione[5]
- Il paziente 3, e cioè il primo descritto da Nava nel 1989 con le tipiche caratteristiche all’ecg e dimostrato ritardo di conduzione a livello del tratto di efflusso del ventricolo destro, resuscitato da un arresto cardiaco venne seguito negli anni. 6 anni dopo il suo arresto cardiaco, ricevette un ICD in considerazione anche della induzione di Fibrillazione ventricolare allo studio elettrofisiologico. Nel corso del tempo gli ecg hanno mostrato morfologie variabili che andavano dalla traccia normale al “Coved St segment elevation” al “saddle-back ST-segment elevation” ma anche a morfologie “Dome-shaped ST segment elevation” e, negli ultimi anni, anche presenza di una “epsilon wave” in V2. Ad oggi il suo ICD NON è mai entrato in funzione! [7]
Nel 1991, Aihara et al. , evidenziarono nuovamente in un loro studio l’associazione tra le tipiche anomalie ecg ed arresto cardiaco[8].
Fig 7. Tracce ecg dei pazienti descritti da Ahiara nel 1991.
Nel 1993, nel JACC Vol. 22, No. 2, nella sezione “Letters to the editor”, Martini, Nava et al., pubblicarono un articolo in riferimento al report dei fratelli Brugada “Right Bundle Branch Block, Persistent ST Segment Elevation and Sudden Cardiac Death” del 1992 [11]. Gli autori evidenziarono che i fratelli Brugada,con il loro report, aggiungevano nuova casistica (8 casi) con aspetti elettrocardiografici e clinici, inclusa la familiarità, simili a quelli dei pazienti già descritti dagli autori stessi nel 1988/89[3][4]. Essi inoltre evidenziarono anche la differenza sostanziale tra il loro report e quello dei Brugada relativamente agli aspetti patofisiologici: Nel loro studio, gli autori associarono la presenza delle anomalie elettrocardiografiche tipiche, ad una “ritardata depolarizzazione nel tratto di efflusso del ventricolo destro” e che i pazienti affetti da morte cardiaca improvvisa, presentavano “forme minori di cardiomiopatia ventricolare destra”. Al contrario, I fratelli Brugada, indicavano nel loro studio una origine funzionale del disturbo in assenza di anomalie strutturali cardiache. Comunque, “una biopsia era stata eseguita solo nella metà dei loro pazienti, una autopsia non era stata eseguita nei pazienti deceduti e mancavano dettagli quantitativi relativamente agli esami ecocardiografici ed angiografici effettuati”. In fine, gli autori sottolinearono la necessità di una cooperazione internazionale per una riesamina di tutti i casi, e per individuare protocolli investigativi e definire criteri diagnostici[11].
Nel 1996, in una pubblicazione di Yan e Antzelevitch, dal titolo “Cellular basis for the
electrocardiographic J wave”, per la prima volta si fece riferimento alla “Sindrome del blocco di branca destra, elevazione del tratto ST e morte cardiaca improvvisa” con l’eponimo “Sindrome di Brugada”[12]. Probabilmente contribuirono alla adozione di questo eponimo , il fatto che i Brugada erano i soli autori del report originario(?), in associazione al fatto che il termine “Brugada” risultava “foneticamente interessante” e che il nome utilizzato originariamente per indicare questa “nuova”(?) entità era troppo lungo[13]. In questo studio di Yan ed Antzelevitch, inoltre, si cercò di dare una spiegazione all’origine funzionale del disturbo, ipotizzando che la causa del “pattern ecg brugada”, fosse la medesima risultante dagli studi sperimentali di Antzelevitch per determinare l’origine dell’onda J di Osborn, caratteristica dell’ipotermia. Senza scendere in tecnicismi, l’ipotesi era che l’origine dell’onda J di Osborn cosi come del “pattern di Brugada” fosse causata da “ripolarizzazione precoce” dovuta ad un malfunzionamento dei “canali ionici” che altro non sono che proteine che attraversano la membrana cellulare e che permettono il passaggio di determinati ioni dall’esterno all’interno della cellula. Il malfunzionamento a livello cellulare di questi “canali ionici”, darebbero quindi una spiegazione all’origine funzionale del disturbo in assenza di cause organiche[12].
Questa breve sintesi sulle origini della Sindrome di Brugada termina qui.
Ho voluto fornire, tramite questo post, una sintesi quanto più completa, perché credo che la comprensione di un fenomeno non possa prescindere dall’analisi delle sue origini. Vorrei quindi condividere qualche spunto di riflessione:
- Ciò che è stato sicuramente evidenziato, è l’associazione tra determinate anomalie elettrocardiografiche ed arresto cardiaco da aritmie ventricolari[1][3][4][8]. E’ quindi possibile affermare che vi sono soggetti sintomatici per morte cardiaca improvvisa che presentano un peculiare ecg. E’ possibile però affermare il Contrario? E cioè, tutti coloro i quali presentano tali morfologie ecg, vanno incontro a morte cardiaca improvvisa? Già allora erano stati identificati pazienti portatori del tipico ecg che rimanevano asintomatici negli anni[2][19]. Oggi, dopo più di 20 anni di studi, è possibile affermare che solo una minima percentuale dei portatori all’ecg di “pattern di Brugada” vanno incontro a sintomi e, ancor più raramente, ad arresto cardiaco da aritmie ventricolari[14]. Inoltre, come già descritto più di 60 anni fa nella pubblicazione di Levine et al.[9], Questo tipo di morfologie ecg possono essere causate da diverse condizioni anche “fisiologiche”, cosa che ad oggi è stata messa in evidenza in moltissimi studi e che di certo fa perdere “specificità” (capacità di individuare correttamente i soggetti sani) alle anomalie elettrocardiografiche stesse . La risposta quindi alla domanda è NO! Non è possibile affermare il contrario! ….del resto una sindrome, che per definizione è un insieme di segni e sintomi, non può certo essere determinata esclusivamente da un ecg[14].
- La prima associazione tra le tipiche anomalie ecg (Pattern di tipo 1) ad arresto cardiaco, è stata fatta nel 1988 dal Prof. Nava[3]. In base a ciò, è possibile affermare che sia stato il primo a descrivere la Sindrome. Non solo, Il Prof. Nava già 30 anni fa aveva chiarito i meccanismi patofisiologici, individuando una precisa zona del ventricolo destro, appunto il tratto di efflusso del ventricolo destro o RVOT, come la sede del substrato elettrofisiologico, dove il meccanismo elettrofisiologico era rappresentato da una ritardata depolarizzazione di questa zona del ventricolo. In oltre, era stato dimostrato che l’origine di questo substrato era dovuto a cause strutturali. Oggi, si può dire che c’è consenso pressoché unanime sul fatto che la “zona” in cui si “esprime la malattia” sia principalmente il tratto di efflusso del ventricolo destro, e diversi studi condotti negli anni hanno dato evidenza di ciò, compreso un recente ed elegante studio di Nademanee[15]. Inoltre, recenti studi dimostrano che il ritardo di conduzione in area RVOT nei pazienti affetti da Sindrome di Brugada abbia origine in patologie strutturali costituite particolarmente da “fibrosi a livello epicardico” nel tratto di efflusso del ventricolo destro[18][20].
- Come già detto, la principale differenza tra la descrizione del 1992 dei Fratelli Brugada e quella degli autori Italiani del 1988/89 riguarda la causa fisiopatologica della malattia. Questo concetto è importante, perché i fratelli Brugada hanno definito la loro descrizione come una “nuova e distinta entità clinica”, proprio in base al fatto che la causa sottostante era di tipo funzionale e non strutturale. Non è scopo di questo post, e certamente non è pretesa del suo autore, entrare nel merito del dibattito sui meccanismi patofisiologici sottostanti la malattia, di cui per anni nel mondo accademico si è ampiamente discusso[20], e che sono tutt’oggi ancora in discussione[16]. Tuttavia credo sia importante sottolineare che le evidenze di un disturbo strutturale associato ad anormalità di conduzione nel tratto di efflusso del ventricolo destro e che risultano essere le anormalità elettrofisiologiche primarie nella Sindrome di Brugada si basano sullo studio di casi reali, mentre le evidenze per cui “i ritardati e frazionati potenziali di basso voltaggio, individuati a livello epicardico del ventricolo destro siano associati ad anormalità di ripolarizzazione causate da una disfunzione dei canali ionici”, sono evidenze prodotte su modelli di laboratorio. E’ stata anche ipotizzata la possibilità che la Sindrome di Brugada sia un disturbo eterogeneo in cui entrambi i meccanismi possono manifestarsi e quindi è possibile individuare pazienti che presentano fibrosi a livello epicardico che causa anormalità di conduzione, oppure pazienti con una “canalopatia pura” che causa difetti di ripolarizzazione[16]
In conclusione, tanto c’è ancora da scoprire, tanto negli anni è stato detto, ma ciò che davvero stupisce è che molto di ciò che è stato detto e confermato in seguito, era già riscontrabile nelle prime descrizioni di circa 30 anni fa.
[1] Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol 1992;20:1391–6.
[2] Osher, H. L., Wolff, L. Electrocardiographic pattern simulating acute myocardial
injury. Am. Med. Sci. 1953;226:541-5
[3] Nava, A., Canciani, B., Schiavinato, M. L., Martini, B.: La repolarisation precoce dans
le precordiales droites: trouble de la conduction intraventriculaire droite? Correlations de l’electrocardiographie- vectorcardiographie avec l’electro-physiologie. Mises a Jour Cardiologiques 1988;17:157-159
[4] Martini, B., Nava, A., Thiene, G., et al: Ventricular fibrillation without apparent heart
disease: description Of six cases. Am. Heart J. 1989; 118: 1203-1209
[6] Martini B, The so Called Brugada Syndrome. The True History.
[7] Martini B, Nava A: A Long Lasting Electrocardiographic History
[8] Aihara, N., Ohe, T., Kamakura, S., et al: Clinical and electrophysiologic characteristics
of idiopathic ventricular fibrillation. Shinzo 1990;22 (suppl. 2). 80-83
[10] Brugada phenocopy: A new electrocardiogram phenomenon
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